在日常医疗实践中，医生常遇到稀有且具科研价值的病例，这些病例若能被系统整理、深入分析，并提炼其学术意义，撰写成论文发表于专业期刊，不仅对学术进步大有裨益，也是医生个人专业成长的宝贵财富。临床医生积极参与科研，是医学发展的核心驱动力。然而，现实中不少医生在科研选题、实验设计、数据收集与分析等关键环节常感力不从心，成为制约其科研能力提升的一大瓶颈。

近期，西安交通大学第二附属医院纪泛扑教授作“开展临床科学研究的注意事项—研究选题经验分享”学术分享，肝胆相照平台特将精华内容整理成文，供临床医生参考。

纪泛扑教授指出，开展临床科学研究选题可以关注以下五方面：

1) 临床实践中的热点与难点；

2) 临床研究中新出现的问题；

3) 临床实践的交叉学科问题；

4) 论文投稿过程的同行评议；

5) 指南尚无推荐意见的问题。

在确定临床研究课题后，要思考开展这一临床研究的必要性、可行性(理论、实际、伦理)、可延续性，以及论文发表的可能性及级别。

1. 临床实践中的热点与难点

纪泛扑教授强调，临床研究的课题选择要紧抓当前的热点与难点。

举例来说，在新冠病毒来临之初，由于对病毒的了解有限，全世界的专家学者都对新冠病毒的知识十分渴求。我国疾控部门的专家学者通过获得第一手资料，并将其迅速整理、总结，尽管数据量有限，但这些数据十分重要，其研究结果最后发布于 Lancet ^[1]。

哪些因素与患者疾病进展死亡有关，也是非常关注的一个问题，同济医院的宁琴教授和陈韬教授团队也很快在 BMJ 上发表相关研究^[2]。

彼时，除了临床特点，围绕COVID-19的传播模式、疾病防控、COVID-19合并肝脏疾病的进展风险、治疗药物等都成为特定环境下的热点话题。

• 临床特点和死亡相关因素

• 传播模式和疾病防控

在武汉封城后，隔离与解封的时间随之成为学界和公共卫生决策部门关注的话题，此时关于疾病传播模式、防控政策的模型研究就成为热点话题，其相关研究结果也相继发表于有影响力的国际期刊^[3]。

• COVID-19合并肝病人群的预后

作为肝病/感染病医生，COVID-19合并肝病是否会影响患者预后同样是热点话题。解放军总医院第五医学中心纪冬教授团队开展的研究^[4]证实，相比于无肝病患者，慢性肝病患者COVID-19疾病进展风险增高。

• 治疗药物

在COVID-19大范围流行早期，缺乏有效的治疗药物，老药新用和新药研发也是全民关注的热点话题。

美国学者发表的一项研究^[2]证实，COVID-19大流行期间，熊去氧胆酸(UDCA)的暴露可以降低肝硬化(特别是PBC/PSC)患者COVID-19的感染率、重症化倾向和死亡风险^[5]。

还有学者研究发现慢性肝病(CLD)人群、肝移植人群UDCA的暴露可改善CLD合并COVID-19感染的临床结局：CLD合并COVID-19感染的患者，UDCA的暴露降低了住院率、入住ICU的风险和死亡率；肝移植术后合并COVID-19感染的患者，UDCA的暴露降低了COVID-19感染的重症化风险，并进行了相关机制研究^[3]，其结果发表于 Nature ^[6]。

考虑到研究病例数有限，且指南推荐PBC和PHC患者使用UDCA，纪泛扑教授团队展开临床大数据研究^[7]，对COVID-19大流行期间美国肝硬化患者的死亡数据进行分析，发现COVID-19大流行期间，整体肝硬化人群实际死亡率高于预测值，不同病因肝硬化患者死亡率呈现不同的上升趋势。

其中，ALD相关肝硬化患者的死亡率上升得最为显著，PBC/PSC死亡率实际值与预测值接近。COVID-19大流行期间， ALD和HCV肝硬化超额死亡率分别为24.81%和21.24%，HBV、NAFLD肝硬化患者的超额死亡率分别为6.21%和6.11%，而PBC/PSC患者超额死亡率为-1.69%。

这些数据提示：COVID-19大流行期间，UDCA的暴露可能降低PBC/PSC患者COVID-19感染风险和死亡风险。在当时没有特效药的情况下，UDCA可作为一个较好的选择，研究结果发表于 Gut 。

从这些研究中不难发现，如果能够在早期围绕这些热点快速开展工作，就可能在此类高水平期刊上进行论文发表。

2. 临床研究中新出现的问题

在开展研究的过程中，有可能会出现新的问题。而这些新问题，可能为后续研究的开展提供方向。

• 热点与新出现问题-新冠大流行与公共卫生

纪泛扑教授团队还关注了COVID-19大流行对慢性肝病患者死亡率的影响，发现大流行期间，ALD、NAFLD相关ASMR上升最快，实际观测死亡率远高于模型预测值^[8]。

当以ALD、NAFLD为重点进行评估时发现，在COVID-19大流行期间，ALD和NAFLD的ASMR以惊人的速度增加(APC17.6%和14.5%)；ALD(APC：青年34.6% vs 中年13.7% vs 老年12.6%)和NAFLD(APC：青年28.1% vs 中年7.4% vs 老年12.0%)的死亡增加在年轻人中尤为显著，可能需要国家干预措施来控制ALD和NAFLD患者的过度死亡率。相关研究结果发表于Journal of Hepatology。

时间进入到2022年下半年，学界对COVID-19的管控力度出现放宽/严格两种策略。同时，考虑到此前的研究中，ALD和NAFLD的死亡增加在年轻人中尤为显著，纪泛扑教授团队引入潜在寿命损失年(YPLL)，针对65岁以下肝硬化患者探讨合理的COVID-19管控策略。

研究发现，COVID-19大流行期酒精性肝硬化相关YPLL显著增加。虽然COVID-19期间肝硬化相关过早死亡（小于65岁的死亡）增加，但绝大多数超额死亡与COVID-19没有直接关系，只有20%左右患者死亡与COVID-19 相关(2020：20.1%；2021：22.8%)^[9]。

研究结果表明，政府必须平衡COVID-19的直接风险与肝硬化等严重慢性病患者社会隔离导致诊疗和护理中断的间接风险。该研究成果也在 Gut 顺利发表。

• 热点+新出现问题-DAA与HCC发生风险

DAA治疗CHC的效果显著，但随着DAA药物的应用，其是否会增加HCC风险成为热点核心问题。于是，专家学者展开了相关研究，并证实，调整随访时间、年龄和基因型因素后，干扰素和DAA对肿瘤的新发和复发的影响无差异^[10]。另有研究^[11]发现，DAA治疗获得SVR，可以降低71%肝癌风险发生率，为DAA的广泛应用，尤其在终末期肝病患者的使用扫清了障碍。

• 新出现问题-HCC负影响SVR

早期纪泛扑教授在斯坦福学习期间，发现CHC合并HCC患者DAA治疗的SVR率较低，随着国际上其他研究结果陆续发布，纪泛扑教授团队进一步就此话题开展研究，发现合并HCC会使DAA的SVR率降低4.8%，活化HCC使DAA的SVR率降低18.8%，并提出了DAA治疗失败作为疑诊肝癌的线索^[12]。

该研究以封面论文的形式刊登于Journal of Hepatology，主编对此评论道：这项研究回答了合并HCC是否影响DAA治疗的应答率，以及如何管理HCV-HCC人群。

3. 临床实践的交叉学科问题

在面临新出现的问题时，交叉学科的重要性日益凸显。

在下图的案例中，HCC患者经介入治疗后AFP降低后再次升高，腹腔干造影并未发现肿瘤病灶，但存在侧支供血，尽管使用微导管但因仍然无法达到靶向栓塞血管，患者出现沿肋间分布皮肤出现坏死，虽然仅是个案报道，但深度的反映了学科交叉的理念，为后续开展预防肝外侧枝血管栓塞预防术后皮肤坏死的课题奠定了基础。

针对此类问题提出解决方案^[13]：HCC肝外侧支供血肿瘤进行TACE治疗时应尽可能栓塞靶向血管，若未能超选靶向则建议对支配皮肤血管区域局部冰袋冷敷，以收缩血管，减少化疗药物暴露，在治疗结束后再用温水袋热敷，扩张血管，改善循环，从而减少肝外侧支介入治疗引起的皮肤坏死。

4. 论文投稿过程的同行评议

纪泛扑教授团队起初针对妊娠合并肾综合征出血热展开研究，稿件被拒。根据评委的意见，与妇产科合作，完善研究设计和数据，最终得出结论：妊娠合并肾综合征出血热可能加重患者病情，包括高血容量综合征、肺水肿。早期CRRT治疗可改善患者预后，胎儿可以正常存活，母乳喂养安全可行。最终研究成果成功发表^[14]。

所以，被拒稿并不可怕，评审专家的拒稿意见可为后续研究的开展提供指导。

5. 指南尚无推荐意见的问题

当前国内许多指南都会在文末附上尚待解决的问题，这些问题可为将来开展研究指明方向。在这些方向进行研究，就有可能为将来的指南更新提供数据支撑。

• 案例一

针对1岁以内反复肝功能波动的HBV感染患儿，到底是否需要进行抗病毒治疗，此前尚未明确。解放军总医院第五医学中心朱世殊教授团队基于此展开研究，证实转氨酶持续升高的1岁以内HBV感染婴幼儿早期接受拉米夫定抗病毒治疗，1年的HBsAg清除率为83%(n=18)；1岁以后接受干扰素抗病毒治疗，1年HBsAg清除率为36%(n=11)^[15]。

该研究入组患儿仅有29例，但结果依然发表于 Journal of Hepatology ，就是因为研究提供了当时唯一的数据，为临床实践提供了参考和借鉴，也为未来指南更新提供了循证医学数据支撑。

• 案例二

对于HBV DNA低载量，非活动性HBsAg携带者，此前学界认为无需治疗。但国内佑安医院陈新月教授团队开展的研究^[16]发现，PegIFN±阿德福韦酯(ADV)治疗HBV DNA低载量，非活动性HBsAg携带者，96周HBSAg清除率和血清学转换率分别达到45%和38%，高于对照组2.4%和0%，为后续指南中提出功能性治愈提供了重要证据。

• 案例三

在真实世界中，Child-Pugh B级HCC患者不在少数，但却被排除在众多RCT研究之外。针对上述问题，纪泛扑教授团队开展的多中心回顾性研究^[17]发现，经卡瑞利珠单抗联合分子靶向治疗后，Child-Pugh B级 HCC患者虽然中位OS较低，但无进展存活(PFS)、客观应答率(ORR)、疾病控制率(DCR)等方面与Child-Pugh A级HCC患者差异并不明显。

随后，团队又通过meta分析证实，虽与Child-Pugh A级患者相比，Child-Pugh B级进展期HCC免疫治疗的ORR降低41%，DCR降低36%，但其ORR可到达14%，DCR可达到46%。且不良反应与Child-Pugh A级HCC患者具有可比性^[18]。该研究被JAMA Oncology选为主编推荐文章，受到多家专业媒体报道。

6. 小结

1) 开展临床研究，关注选题很重要，它可以让我们的研究赢在起点。

2) 开展临床研究，多学科交叉很重要，可以让我们寻找到突破点。

3) 正确对待同行评议，拒稿不可怕，如果能够从拒稿中得到建设性的意见，就可能成为新的研究方向，同时提高研究的质量。

4) 应认真学习最新指南，发现新的研究方向。

5) 非常重要的是：在选定课题后，执行力要强，要持之以恒。

参考文献

[1] Huang C, et al. Lancet. 2020;395:497-506.

[2] Chen T, et al. BMJ. 2020;368:m1091.

[3] Zu J, et al. Infect Dis Poverty. 2020;9(1):83.

[4]Ji D，et al. Hepatol Int. 2020.14(5):701-710

[5]John BV,et al. J Intern Med 2023;293(5)636-647

[6]Brevini T, et al. Nature, 2023, 615(7950): 134-142.

[7]He XY, et al. Gut, 2023 Jul 24:qutinl-2023-330271

[8]Gao X, et al. J Hepatol. 2023;78(1):16-27

[9]Zhao Y, et al. Gut, 2023, 72(8): 1628-1630.

[10]Waziry R, et al. J hepatol. 2017, 67(6): 1204-1212.

[11]Ioannou GN,et al. J hepatol. 2018, 68(1): 25-32.

[12]Ji F, et al. J hepatol. 2019, 71(3): 473-485.

[13]Li Z, et al. JVIR, 2014, 25(7): 1141-1148. e1.

[14]Ji F, et al. J Med Virol. 2017, 89(10): 1865-1870.

[15]Zhu S, et al. J Hepatol. 2019, 71(5): 871-875.

[16]Cao Z, et al. Hepatology, 2017, 66(4): 1058-1066.

[17]Li T, et al. Cancer Immunol, Immunother. 2023, 72(7): 2137-2149.

[18]Xie E, et al. JAMA Oncol. 2023;9(10):1423-1431.